國食藥監(jiān)注[2007]213號 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 　　為規(guī)范和指導(dǎo)中藥、天然藥物研究工作，保證研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥理毒理研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——臨床試驗資料綜述》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○七年四月十五日 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　錄 　　一、概述 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　　（一）中藥、天然藥物新藥申請 　　1．申請臨床試驗 　　1．1品種概況 　　1．2主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．3綜合分析與評價 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1品種概況 　　2．2主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．3綜合分析與評價 　?。ǘ┮延袊覙?biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請 　　1．品種概況 　　2．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　3．綜合分析與評價 　　三、參考文獻(xiàn) 　　四、著者 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 　　一、概述 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》（簡稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。 　　本指導(dǎo)原則針對中藥、天然藥物研發(fā)立題目的與依據(jù)、主要研究結(jié)果的總結(jié)、綜合分析與評價等方面，對申報資料格式與內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范并做出一般性的要求。該資料是對藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究綜述資料的進(jìn)一步總結(jié)和提煉，強(qiáng)調(diào)對各項研究結(jié)果及其相互聯(lián)系的綜合分析與評價。注冊申請人需在“安全、有效、質(zhì)量可控”這一藥物研究和技術(shù)評價共同遵守的原則指導(dǎo)下，對申報品種進(jìn)行綜合分析與評價，以期得出科學(xué)、客觀的結(jié)論。 　　不同注冊分類的藥品資料的撰寫可參照本指導(dǎo)原則的一般要求，并結(jié)合品種的特點，在具體內(nèi)容上有所側(cè)重或取舍。 　　本指導(dǎo)原則分為中藥、天然藥物新藥申請和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑的申請兩部分。中藥、天然藥物新藥申請部分又分為申請臨床和申請生產(chǎn)兩部分。 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲兴帯⑻烊凰幬镄滤幧暾? 　　1．申請臨床試驗 　　1．1．品種概況 　　簡述基本情況，包括： 　　藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進(jìn)行說明。 　　處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制劑，應(yīng)說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。原料藥、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處。是否有貴細(xì)藥材、瀕危藥材，是否對原料來源進(jìn)行過調(diào)研。 處方來源，申報的功能主治（適應(yīng)癥），用法用量及折合原料藥量〔臨床擬用量，按60kg體重計算的g（mg）/kg或g（mg）原藥材/kg〕、用藥特點，擬定療程。 　　如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明擬改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治、日用原料藥量是否一致。 　　是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報道，相關(guān)的研究進(jìn)展情況。 　　簡述研發(fā)背景和研發(fā)過程，包括知識產(chǎn)權(quán)方面內(nèi)容。 　　申報單位、全部試驗單位（分別描述藥學(xué)、藥理毒理及臨床試驗單位）。 1．2．主要研究結(jié)果總結(jié)　　1．2．1　藥學(xué) 　　簡述制法及工藝參數(shù)、中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果。若為改劑型的品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同及參數(shù)的變化情況。 　　簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別和檢查項目、方法和結(jié)果。闡述對毒性成分等的控制方法。說明含量測定指標(biāo)、方法及含量限度。 　　簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器。 　　1．2．2　藥理毒理 　　簡述藥效學(xué)試驗結(jié)果，重點說明支持功能主治（適應(yīng)癥）的試驗結(jié)果。 　　簡述一般藥理學(xué)的試驗結(jié)果。 　　簡述急性毒性試驗的主要結(jié)果，重點描述毒性反應(yīng)，提供半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量。 　　簡述長期毒性試驗的主要結(jié)果，包括受試動物，劑量組別，給藥途徑，給藥周期，安全劑量、中毒劑量、毒性作用靶器官以及毒性反應(yīng)可逆程度等。 　　簡述致突變、生殖毒性、致癌試驗結(jié)果。 　　簡述過敏性、溶血性、刺激性及依賴性試驗結(jié)果。 　　簡述動物藥代動力學(xué)（吸收、分布、代謝與排泄）的特征，提供主要的藥代動力學(xué)參數(shù)。 　　1．2．3　臨床 　　簡述處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程，說明處方合理性的依據(jù)。如按中醫(yī)理論組方，應(yīng)簡述處方中君、臣、佐、使及各自功用，如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，還應(yīng)簡述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效及特點和安全性情況。 　　簡述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；申請注冊藥物的特點和擬臨床定位。 　　簡述臨床試驗計劃。若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合受試藥物的特點，分析試驗設(shè)計的合理性。如申請減或免臨床研究，需說明理由。 　　1．3．綜合分析與評價 　　根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學(xué)性、規(guī)范性和完整性進(jìn)行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握申報品種對擬選適應(yīng)病癥的有效性和臨床應(yīng)用的安全性。綜合分析藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)，權(quán)衡臨床研究的風(fēng)險/受益情況，為是否或如何進(jìn)行臨床研究提供支持和依據(jù)。 　　1．3．1　質(zhì)量可控性 　　根據(jù)處方組成、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和/或處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景以及現(xiàn)代研究進(jìn)展，結(jié)合所擬定的適應(yīng)病癥，評價劑型選擇、制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性，分析工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與藥品安全、有效的相關(guān)性，綜合評價質(zhì)量可控性。 　　1．3．2　安全性 　　根據(jù)中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方中各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展以及擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合藥效學(xué)、毒理學(xué)及藥代動力學(xué)等試驗結(jié)果，對其安全性進(jìn)行綜合分析和判斷。 　　根據(jù)藥效學(xué)、毒理學(xué)及藥代動力學(xué)等試驗結(jié)果，明確安全劑量、中毒劑量、毒性靶器官及毒性反應(yīng)可逆程度，分析藥效學(xué)有效劑量與毒理學(xué)安全劑量的關(guān)系，以及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系，判斷安全范圍，提示臨床可能的不良反應(yīng)和應(yīng)關(guān)注的監(jiān)測指標(biāo)（包括安全性指標(biāo)和藥代動力學(xué)參數(shù)），綜合評價安全性。 　　處方中含有毒性藥材或毒性成分時，應(yīng)結(jié)合工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究情況，分析藥學(xué)研究與毒理學(xué)研究的相關(guān)性，綜合評價安全性。 　　當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方組成藥物特點不相符合、難以解釋的毒性反應(yīng)時，應(yīng)結(jié)合藥學(xué)研究等情況和文獻(xiàn)資料，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，綜合評價安全性。 　1．3．3　有效性 　　從中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展，藥效學(xué)試驗結(jié)果與臨床擬選擇適應(yīng)病癥的關(guān)系等方面，對申報品種的有效性進(jìn)行綜合分析和判斷。 　　根據(jù)藥效學(xué)試驗結(jié)果說明有效劑量和/或起效劑量，為擬定臨床試驗劑量提供參考。如有藥代動力學(xué)試驗結(jié)果，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)試驗結(jié)果，為擬定臨床試驗劑量與用藥間隔提供參考。 　　綜合評估申報品種對擬選適用人群的可能受益情況，評估可能存在的問題或風(fēng)險以及預(yù)防措施。經(jīng)過科學(xué)、合理的分析，做出其能否進(jìn)行臨床試驗的評價。 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1．品種概況 　　簡要介紹申報品種的基本情況，包括： 　　藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進(jìn)行說明。 　　處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。明確處方中是否含有十八反、十九畏及毒性藥材。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原藥材、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處。 　　處方來源，功能主治（適應(yīng)癥）。處方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方，可略）。用法用量、用藥特點。 　　適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；簡述與國內(nèi)外已上市同類品種的比較，申請注冊藥物的特點和臨床定位。 　　如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明所改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治、日用原料藥量是否一致。 　　是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報道。 　　臨床批件情況（獲批件號和批準(zhǔn)時間，批件中“審批結(jié)論”具體內(nèi)容及完成情況）。 　　臨床試驗時間、臨床試驗病癥、病例數(shù)。 　　臨床試驗負(fù)責(zé)單位，臨床試驗參加單位數(shù)目。 　　2．2．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．2．1　藥學(xué) 　　簡述臨床研究期間補(bǔ)充完善的藥學(xué)研究結(jié)果。 　　明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。對于改劑型品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同。 　　簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及擬定的含量限度。說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標(biāo)定結(jié)果。 　　簡述穩(wěn)定性研究方法及結(jié)果。擬定的有效期。 　　2．2．2　藥理毒理 　　簡述臨床研究期間補(bǔ)充完成的藥理毒理研究結(jié)果。 根據(jù)藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)試驗結(jié)果，簡述其藥理毒理作用和藥代動力學(xué)過程。 　　簡述安全性試驗得出的對臨床試驗安全性觀察具有參考價值的結(jié)論?！　?．2．3　臨床 　　簡述試驗主要目的，隨機(jī)、對照、盲法的設(shè)計與實施，診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵內(nèi)容，觀察指標(biāo)，療效標(biāo)準(zhǔn)和評價方法；給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定；質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析評價。影響療效評價主要因素的組間均衡性分析。 　　簡述臨床試驗有效性結(jié)果。應(yīng)綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征，疾病分級、其他潛在的重要變異，排除人群，特殊人群，討論受試人群和上市后可能用藥人群的區(qū)別；病例入選情況，研究觀察周期，研究終點的選擇是否合理；研究結(jié)果的臨床價值/意義。 　　描述臨床試驗安全性結(jié)果。特別注意非預(yù)期的不良反應(yīng)及不能肯定與試驗藥物無關(guān)的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。 　　簡述試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。 　　若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞適應(yīng)癥結(jié)合受試藥物的特點，分析試驗設(shè)計的合理性與試驗結(jié)果的可靠性。 2．3．綜合分析與評價 　　應(yīng)將研究過程中的思路、方法、體會更多的體現(xiàn)在綜合評價中，以突出申報品種的特點。根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對其的質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學(xué)性、規(guī)范性和完整性進(jìn)行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握對所選適應(yīng)人群的有效性和安全性。綜合分析藥品研發(fā)過程中藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)。在臨床試驗的合法性、設(shè)計的合理性評價的基礎(chǔ)上，對所選適用人群的受益情況及臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風(fēng)險作出綜合評估。 　　2．3．1　質(zhì)量可控性 　　從質(zhì)量可控的角度出發(fā)，分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控指標(biāo)及限度與原料藥、工藝及穩(wěn)定性之間的關(guān)系，評價質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性及有效性的聯(lián)系。若毒理或臨床研究中出現(xiàn)明顯的毒性或不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)一步分析原因，說明相應(yīng)的解決方法。 　　2．3．2　安全性 　　以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，結(jié)合受試人群特征及藥理毒理試驗結(jié)果，綜合評價申報品種的安全性，歸納不良反應(yīng)、注意事項和禁忌、特殊人群以及藥物相互作用。分析可能的高風(fēng)險人群。分析安全性問題對申報品種臨床廣泛應(yīng)用的可能影響。 　　說明非預(yù)期的安全性問題并予以分析，同時還應(yīng)說明是否對臨床試驗中出現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步的非臨床安全性研究。 　　當(dāng)臨床研究出現(xiàn)不良反應(yīng)或者出現(xiàn)無法確定與申報品種因果關(guān)系的不良事件時，要回溯藥理毒理試驗結(jié)果，并結(jié)合中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進(jìn)展，對其安全性進(jìn)行綜合分析和判斷，為臨床安全用藥提供參考。 　　2．3．3　有效性 　　以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，針對臨床試驗所選受試人群的特點，分析申報品種的療效及特點。明確功能主治（適應(yīng)癥）。 　　評價整個試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。 　　綜合評估對所選適用人群的受益情況，評估廣泛臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風(fēng)險以及預(yù)防措施。 　?。ǘ┮延袊覙?biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請 　　1．品種概況 　　簡要介紹申報品種的基本情況，包括： 　　藥品名稱、國家標(biāo)準(zhǔn)的出處，申報品種的處方（組成、劑量）、劑型、輔料、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。說明處方、日用原料藥量與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的一致性。是否附加申請非處方藥。 　　申報單位。 　　2．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．1．藥學(xué) 　　說明生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。簡述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果。 　　說明原料、輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。 　　簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別和檢查項目、方法和結(jié)果，說明含量測定指標(biāo)、方法及含量限度。對新增或修訂的內(nèi)容應(yīng)予說明。 　　簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件及擬定的有效期。 　　2．2．藥理毒理 　　根據(jù)需要提供相關(guān)研究結(jié)果。 　　2．3．臨床 　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及說明書中處方、功能主治、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項是否與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品一致，如有修改之處，需說明理由。簡述原藥品不良反應(yīng)報道?！境煞荨炕颉局饕煞荨恐兴幬妒欠癜凑諊沂称匪幤繁O(jiān)督管理局公布的順序排列。如附加申請非處方藥，提供的說明書是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的非處方藥說明書格式和內(nèi)容修訂。 　　如需要進(jìn)行臨床研究，參考新藥的格式和要求。 　　3．綜合分析與評價 　　圍繞藥學(xué)、藥理毒理以及臨床等方面研究結(jié)果與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較、分析，評價與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品日用原料藥量、工藝等方面的一致性，如有修改，應(yīng)說明理由。同時，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善情況。 　　三、參考文獻(xiàn) 　　1．ICHharmonisedtripartiteguideline．OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4． 　　四、著者 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組 　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　　——藥學(xué)研究資料綜述 　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　錄 　　一、概述 　　二、撰寫格式和內(nèi)容?。ㄒ唬┲兴?、天然藥物新藥申請 　　1．申請臨床試驗 　　1．1主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．2分析與評價 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．2分析與評價 　?。ǘ┮延袊覙?biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請 　　1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．分析與評價 　　三、參考文獻(xiàn) 　　四、著者 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　　——藥學(xué)研究資料綜述 　　一、概述 　　中藥、天然藥物藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則（簡稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。 　　本指導(dǎo)原則的制訂旨在指導(dǎo)申請人規(guī)范對藥學(xué)研究綜述資料的撰寫，引導(dǎo)申請人對藥學(xué)研究結(jié)果及藥學(xué)與藥理毒理、臨床等相關(guān)研究之間的相互聯(lián)系進(jìn)行分析與評價，關(guān)注藥品研究的科學(xué)性和系統(tǒng)性，從而提高藥品研究開發(fā)的水平。 　　藥學(xué)研究內(nèi)容包括原料藥〔包括藥材（含飲片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化學(xué)藥等〕的鑒定與前處理、劑型選擇、制備工藝研究、中試研究、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究（包括直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇）等。藥學(xué)研究資料綜述則是申請人對所進(jìn)行的藥學(xué)研究結(jié)果的總結(jié)、分析與評價。 　　本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括：新藥申請和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請；新藥申請又包括申請臨床研究和申請生產(chǎn)。 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲兴?、天然藥物新藥申請 　　1．申請臨床試驗 　　1．1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．1．1　劑型選擇及規(guī)格的確定依據(jù) 　　根據(jù)試驗研究結(jié)果和/或文獻(xiàn)，簡述劑型選擇及規(guī)格確定的依據(jù)。 　　1．1．2　制備工藝的研究 　　簡述制劑處方和制法。若為改變劑型品種，還需簡述現(xiàn)工藝和原工藝的異同及有關(guān)參數(shù)的變化情況。 　　簡述制備工藝參數(shù)及確定依據(jù)，如：提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝的試驗方法、考察指標(biāo)、輔料種類和用量等。 　　簡述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果，包括批次、投料量、輔料量、中間體得量（率）、成品量（率）。說明成品中含量測定成分的實際轉(zhuǎn)移率。 評價工藝的合理性，分析工藝的可行性。 1．1．3　質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 　　原料藥、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 　　說明原料藥、輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。簡述原料藥新建立的質(zhì)量控制方法及含量限度。無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或輔料，說明是否按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了研究及申報，簡述結(jié)果。 說明是否建立了中間體的相關(guān)質(zhì)量控制方法，簡述檢測結(jié)果。 　　成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 　　鑒別：簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別項目、方法及結(jié)果，包括所采用的鑒別方法、鑒別藥味、對照藥材和/或?qū)φ掌?、陰性對照結(jié)果、方法是否具有專屬性。對未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥味說明不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）正文的原因。說明對照品和/或?qū)φ账幉牡膩碓础? 　　檢查：說明檢查項目、檢查依據(jù)、檢查方法及結(jié)果。并簡述與安全性有關(guān)的指標(biāo)是否建立了質(zhì)量控制方法和限度，如：重金屬及有害元素、有機(jī)溶劑殘留量、農(nóng)藥殘留量、黃曲霉毒素、大孔樹脂殘留物等。 　　浸出物測定：說明是否建立了浸出物測定方法，簡述檢測結(jié)果。 　　含量測定：說明含測指標(biāo)的確定依據(jù)、方法學(xué)研究結(jié)果、樣品測定的批次、含量限度制定的依據(jù)、對照品的來源及純度等。 　　說明非法定來源的對照品是否按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了研究，簡述研究結(jié)果。 　　簡述樣品的自檢結(jié)果。 　　評價所制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性和可控性。 　　1．1．4　穩(wěn)定性研究 　　簡述穩(wěn)定性考察結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。需要進(jìn)行影響因素考察的，還需簡述影響因素的考察結(jié)果。評價樣品的穩(wěn)定性。 　　1．2．分析與評價 對劑型選擇、工藝研究、質(zhì)量控制研究、穩(wěn)定性考察的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，分析各項研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床應(yīng)用背景、藥理毒理研究結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評價工藝合理性、質(zhì)量可控性，初步判斷穩(wěn)定性。 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．1．1　臨床批件情況 簡述臨床批件內(nèi)容，包括：批件號、批準(zhǔn)時間、要求完成的內(nèi)容等。簡述針對批件要求所進(jìn)行的研究結(jié)果?！　?．1．2　生產(chǎn)工藝 　　明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。 　　若確需改變，說明改變的時間、內(nèi)容及合理性，是否按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行了申報。 簡述中試樣品的批次、規(guī)模、質(zhì)量檢查結(jié)果等，說明工藝是否穩(wěn)定、合理、可行。 　　2．1．3　質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 　　簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較臨床前是否有完善和/或提高，并說明其內(nèi)容及依據(jù)。 　　簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容。說明含量測定的批次、擬定的含量限度及確定依據(jù)。說明對照品的來源及純度等。 　　說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標(biāo)定結(jié)果。 　　2．1．4　穩(wěn)定性研究 　　簡述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價樣品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。 　　2．1．5　說明書、包裝、標(biāo)簽 　　明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。簡述說明書、包裝、標(biāo)簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。 　　2．2．分析與評價 　　對制備工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，分析各項研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床研究結(jié)果等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評價工藝可行性、質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。 （二）已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物的申請 　　1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．1　生產(chǎn)工藝 　　簡述生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。說明其工藝參數(shù)及確定依據(jù)。 　　簡述中試生產(chǎn)樣品的批次、規(guī)模、中間體得量（率）、成品量（率）等。 　　1．2．質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 　　參照新藥申請要求。 　　簡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較原標(biāo)準(zhǔn)是否有完善和/或提高，對新增或修訂的內(nèi)容予以說明。 　　1．3．穩(wěn)定性研究 　　簡述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價藥品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。 　　1．4．說明書、包裝、標(biāo)簽 　　明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。簡述說明書、包裝、標(biāo)簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。 　　2．分析與評價 與已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品比較，說明日用原料藥量、工藝的一致性，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善情況。評價質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。 　　三、參考文獻(xiàn) 　　1．藥品審評中心．2004年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂工作方案 　　2．中藥新藥研究的技術(shù)要求．國家藥品監(jiān)督管理局．1999年 　　四、著者 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述》課題研究組 中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　——藥理毒理研究資料綜述 　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　錄 　　一、概述 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲饕芯拷Y(jié)果總結(jié) 　　1．研發(fā)背景 　　2．主要藥效學(xué)試驗 　　3．一般藥理學(xué)試驗 　　4．急性毒性試驗 　　5．長期毒性試驗 　　6．過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗　　7．致突變試驗 　　8．生殖毒性試驗 　　9．致癌試驗 　　10．動物藥代動力學(xué)試驗 　?。ǘ┓治雠c評價 　　1．有效性分析及評價 　　2．安全性分析及評價 　　3．藥代動力學(xué)特征分析及評價 　　4．藥理毒理綜合分析及評價 　　5．藥理毒理與其它專業(yè)間的相關(guān)性分析 　　三、參考文獻(xiàn) 　　四、著者 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　——藥理毒理研究資料綜述 　　一、概述 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》（簡稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求，結(jié)合我國中藥、天然藥物研發(fā)的實際情況而制訂。 　　本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范中藥、天然藥物藥理毒理綜述資料的格式和內(nèi)容，引導(dǎo)和提高藥品注冊申請人對新藥研發(fā)過程及結(jié)果的綜合分析能力和自我評價意識。 　　本指導(dǎo)原則根據(jù)中藥、天然藥物注冊分類不同類別及藥理毒理申報資料的要求，對申報臨床的藥理毒理綜述資料統(tǒng)一進(jìn)行規(guī)范。撰寫時可按《藥品注冊管理辦法》附件一中申報項目的不同要求撰寫相應(yīng)的內(nèi)容。 　　本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括主要研究結(jié)果的綜述以及分析與評價兩大部分。 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　　（一）主要研究結(jié)果總結(jié) 　　對主要研究結(jié)果的總結(jié)建議按以下內(nèi)容進(jìn)行全面、簡要的描述，建議對藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果以列表的形式進(jìn)行歸納總結(jié)，不宜對試驗結(jié)果進(jìn)行簡單羅列，不必列出具體試驗數(shù)據(jù)等。 1．研發(fā)背景 　　簡要說明文獻(xiàn)情況。如果有臨床應(yīng)用史，需描述有無不良反應(yīng)報道及相關(guān)的研究進(jìn)展情況。 　　簡要說明前期是否進(jìn)行過基礎(chǔ)研究或篩選研究（主要指藥效學(xué)篩選研究，如配伍或配比篩選等）。若有相關(guān)研究，簡述主要研究結(jié)果。 　　簡要說明是否有相關(guān)研究成果（獎項、論文、專利等）。 　　2．主要藥效學(xué)試驗 　　2．1．試驗方法和結(jié)果總結(jié) 　　簡要說明所選擇的實驗?zāi)Ｐ图捌溆糜谠u價受試物功能主治的依據(jù)，重點描述主要藥效學(xué)試驗結(jié)果?？砂凑障戎饕?、后次要，先體內(nèi)、后體外的順序描述，主要包括：動物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時間，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系等）、對照組設(shè)立及主要試驗結(jié)果等。建議將試驗結(jié)果以列表方式表示（參見表1），也可自行設(shè)計表格。 　　　　　　　　　　　　　　表1　主要藥效學(xué)試驗總結(jié) ──────────────────────────────────────────── 試驗項目　模型/方法　途徑　　　 給藥情況　　　　起效劑量　與臨床擬　　　 主要試驗結(jié)果 　　　　　　　　　　　　　劑量/濃度　頻次/時間　　　　　　用量的關(guān)系?。ㄓ忻鞔_作用的結(jié)果） ──────────────────────────────────────────── 　　1 　　2 　　3 ．．．．．． ──────────────────────────────────────────── 　　2．2　作用機(jī)制的研究 　　若對受試物進(jìn)行了有關(guān)作用機(jī)制的研究，簡述其主要研究結(jié)果。 　　若有相應(yīng)的國內(nèi)、外文獻(xiàn)報道，簡要描述主要文獻(xiàn)結(jié)果。 　　3．一般藥理學(xué)試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時間，相當(dāng)于藥效學(xué)劑量或臨床擬用量的關(guān)系）及主要試驗結(jié)果等。建議將試驗結(jié)果以列表方式表示（參見表2），也可自行設(shè)計表格。 　　　　　　　　　　　　　　　　 表2　一般藥理學(xué)試驗總結(jié) ──────────────────────────────────────────── 試驗項目　動物　　　　給藥情況　　　　　與藥效學(xué)起效劑量/　　　　　　　主要試驗結(jié)果 　　　　　選擇　途徑　劑量　頻次/時間　　臨床擬用量的關(guān)系 ──────────────────────────────────────────── 精神神經(jīng)系統(tǒng)： 　一般行為　自主活動 　機(jī)能協(xié)調(diào) 　催眠協(xié)同 　　其它 ──────────────────────────────────────────── 心血管系統(tǒng) 　呼吸系統(tǒng) 　　其它 ──────────────────────────────────────────── 　　4．急性毒性試驗 　　簡要描述不同種屬動物及不同給藥途徑的急性毒性試驗，包括動物、給藥途徑和給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系）。對試驗結(jié)果的描述應(yīng)包括：毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng)類型及程度，出現(xiàn)時間、持續(xù)時間及恢復(fù)時間，出現(xiàn)毒性的最低劑量及劑量-毒性關(guān)系）；死亡情況（瀕死動物癥狀，死亡時間，解剖及病理檢查）；觀察期結(jié)束時的肉眼或病理（肉眼觀察有變化時）檢查情況；半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）等。盡量描述性別差異及毒性靶器官，并分析可能的致死原因。 　　5．長期毒性試驗 　　簡要描述不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）的長期毒性試驗，包括動物種屬、給藥途徑、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥周期及恢復(fù)期長短、主要觀察指標(biāo)及主要試驗結(jié)果，如一般表現(xiàn)，體重，進(jìn)食量，心電圖，血液學(xué)，尿常規(guī)，血生化，骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組織病理學(xué)檢查；動物死亡情況，包括瀕死癥狀、死亡動物檢測結(jié)果；及其他檢查結(jié)果等。 明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官，劑量-毒性及時間-毒性關(guān)系。 如果進(jìn)行了毒代動力學(xué)研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗方法和結(jié)果。 　　6．過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗 　　6．1．過敏性試驗（全身主動/被動皮膚過敏試驗） 簡要描述試驗方法，包括動物、劑量組別及對照組（包括陰性及陽性對照）、致敏方式（途徑、劑量/濃度、頻次、抗血清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量/濃度）。簡要描述試驗結(jié)果，包括全身過敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、持續(xù)及恢復(fù)時間、死亡率等，以及被動皮膚過敏反應(yīng)的抗體稀釋度等。 6．2．溶血性試驗 　　簡要描述體外和/或體內(nèi)試驗方法、受試物（是否為臨床擬用制劑，批次）、對照組的設(shè)立、試驗結(jié)果（如溶血發(fā)生的時間及試管號）。 　　6．3．局部刺激性試驗 　　6．3．1　血管及肌肉刺激性試驗 　　簡要描述試驗動物、劑量組別、給藥方式（途徑、濃度、速度、頻次）、觀察時間及試驗結(jié)果（如給藥局部的肉眼觀察、評分情況及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等）。 　　6．3．2　皮膚刺激性試驗 　　簡要描述完整及破損皮膚的制備方法、劑量組別及對照組別、給藥方式（部位、面積、固定方法、劑量或濃度、給藥頻次）及試驗結(jié)果（肉眼觀察、評分、組織病理學(xué)檢查結(jié)果，是否有全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時間及消退時間等）。 　　6．4．依賴性試驗 　　簡要描述身體依賴性試驗方法及試驗結(jié)果，包括自然戒斷試驗、替代試驗、催促試驗、誘導(dǎo)試驗等。 簡要描述精神依賴性試驗方法及試驗結(jié)果，包括自身給藥試驗等。 　　7．致突變試驗 　　7．1．微生物回復(fù)突變試驗 　　簡要描述菌株、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結(jié)果等。 　　7．2．染色體畸變試驗 　　簡要描述細(xì)胞、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結(jié)果等。 　　7．3．微核試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照）、給藥途徑、試驗方法（如骨髓采樣等）及試驗結(jié)果等。 　　8．生殖毒性試驗 　　8．1．一般生殖毒性試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥時間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時間及交配后繼續(xù)給藥時間）、觀察指標(biāo)及試驗結(jié)果等。 　　8．2．致畸敏感期毒性試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時期、觀察指標(biāo)及試驗結(jié)果等。 　　8．3．圍產(chǎn)期毒性試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時期、觀察指標(biāo)及試驗結(jié)果等。 　　9．致癌試驗 　　9．1．短期致癌試驗 　　簡要描述不同的試驗項目（如哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗）的細(xì)胞或動物、劑量組別、對照組（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照）、給藥方式（與細(xì)胞接觸時間及培養(yǎng)時間，給藥途徑及時間）及試驗結(jié)果等?！　?．2．長期致癌試驗 　　簡要描述動物、劑量組別、對照組（包括溶媒或賦形劑對照，空白對照）、給藥途徑、給藥時間及試驗結(jié)果等。 　　對上述毒理學(xué)研究結(jié)果，建議將試驗結(jié)果以列表形式表示（參見表3），也可自行設(shè)計表格。 　　　　　　　　　　　　　　　　　 表3　毒理學(xué)研究總結(jié) ──────────────────────────────────────────── 試驗項目　動物　　　　給藥情況　　　　　與藥效學(xué)起效劑量/　　　　　　　主要研究結(jié)果 　　　　　選擇　劑量　途徑　頻次/時間　　臨床擬用量的關(guān)系 ──────────────────────────────────────────── 　急性毒性試驗 　長期毒性試驗 特殊安全性試驗 　　刺激性 　　血管刺激性 　　肌肉刺激性 　　皮膚刺激性 　?。? 　　 溶血性 　　 過敏性 　　全身主動 　　皮膚被動 　依賴性試驗 ──────────────────────────────────────────── 　　致突變試驗 　　　回復(fù)突變 　　染色體畸變 　　　微核試驗 　　　致畸試驗 　　一般生殖毒 　　致畸敏感期 　　　圍產(chǎn)期 　　　致癌試驗 　　　短期致癌 　　　長期致癌 ──────────────────────────────────────────── 注：根據(jù)所進(jìn)行的試驗項目對表中內(nèi)容進(jìn)行填寫，未進(jìn)行的試驗不必列出。 10．動物藥代動力學(xué)試驗 　　簡要描述在不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進(jìn)行的藥代動力學(xué)試驗，包括動物、劑量組別、給藥途徑、動物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）、生物樣本測定方法、方法學(xué)確證（特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，標(biāo)準(zhǔn)曲線，方法學(xué)質(zhì)控情況等）。簡要描述受試物和/或活性代謝物的藥代動力學(xué)主要結(jié)果：吸收（生物利用度）、分布（血漿蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄率