國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 　　關(guān)于印發(fā)藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則的通知 　　國(guó)食藥監(jiān)注[2010]129號(hào) 　　各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局(藥品監(jiān)督管理局)： 　　根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，為指導(dǎo)藥物研究開發(fā)，國(guó)家局組織制定了《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予印發(fā)，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。 　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 　　二○一○年四月一日 　　藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　1.前言 　　致癌試驗(yàn)的目的是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用，從而評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體造成的危害。任何體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物毒性試驗(yàn)和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。國(guó)際上，對(duì)于預(yù)期長(zhǎng)期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)。在研究藥物的潛在致癌作用中，致癌試驗(yàn)比現(xiàn)有遺傳毒性試驗(yàn)和系統(tǒng)暴露評(píng)價(jià)技術(shù)更有意義。這些試驗(yàn)也可幫助理解無遺傳毒性藥物的潛在致癌作用。目前常規(guī)用于臨床前安全性評(píng)價(jià)的遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的數(shù)據(jù)，不僅有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)，而且對(duì)于解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性也是十分重要的。由于致癌試驗(yàn)耗費(fèi)大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過動(dòng)物長(zhǎng)期給藥研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 　　2.歷史背景 　　在日本，根據(jù)1990年“藥物毒性研究指導(dǎo)原則手冊(cè)”，如果臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，則需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。盡管連續(xù)用藥少于6個(gè)月，如果存在潛在致癌性因素，也可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在美國(guó)，大多數(shù)藥物在廣泛應(yīng)用于人體之前，已進(jìn)行了動(dòng)物致癌試驗(yàn)。根據(jù)美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局(FDA)要求，一般藥物使用3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在歐洲，“歐共體藥品管理?xiàng)l例”規(guī)定了需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)的情況，包括長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物，即至少6個(gè)月的連續(xù)用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。 　　自2005以來，我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件中規(guī)定預(yù)期臨床連續(xù)用藥6個(gè)月以上或需經(jīng)常間歇使用的藥物應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)，并指出了進(jìn)行致癌試驗(yàn)的多個(gè)考慮因素。2007年1月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則》中闡述了相關(guān)產(chǎn)品致癌試驗(yàn)的要求。 　　2009年10月藥品審評(píng)中心組織毒理專家、企業(yè)和研究單位代表召開了制定“藥物致癌試驗(yàn)必要性技術(shù)指導(dǎo)原則”專題討論會(huì)，會(huì)上基本認(rèn)同了ICH S1A中內(nèi)容的適用性，并結(jié)合國(guó)內(nèi)情況進(jìn)行了一些調(diào)整。 　　3.本指導(dǎo)原則的目的和適用范圍 　　本指導(dǎo)原則的目的在于闡述何種情況下需要進(jìn)行藥物致癌試驗(yàn)，以避免實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源、人力資源和物力資源的不必要使用。 　　確定藥物是否需進(jìn)行致癌試驗(yàn)的最基本考慮是病人的最長(zhǎng)用藥時(shí)間和來源于其它試驗(yàn)研究的任何擔(dān)憂因素。也應(yīng)考慮以下因素：預(yù)期患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結(jié)果、系統(tǒng)暴露程度、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同、相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)或與臨床研究階段相關(guān)的致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排等。 　　本指導(dǎo)原則適用于《藥品注冊(cè)管理辦法》中的相關(guān)化學(xué)藥。其基本原則也適用于中藥、天然藥物和生物制品。 　　鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人就具體藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)及相關(guān)問題與藥品審評(píng)中心進(jìn)行交流。 　　4.進(jìn)行致癌試驗(yàn)的考慮因素 　　4.1 期限和暴露量 　　預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月的藥物一般應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。大多數(shù)療程為3個(gè)月的藥物通常不會(huì)僅用到3個(gè)月，可能連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月。 　　某些類型的化合物可能不會(huì)連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月，但可能以間歇的方式重復(fù)使用。治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病(包括過敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥)，而需經(jīng)常間歇使用的藥物，一般也需進(jìn)行致癌試驗(yàn)。某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng)，也應(yīng)考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 　　除非有潛在致癌因素存在，短期接觸或非經(jīng)常使用的藥物(如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記的顯影劑)，通常不需進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 　　4.2 潛在致癌因素 　　如果某些藥物存在潛在致癌的擔(dān)憂因素，可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。應(yīng)慎重評(píng)價(jià)這些潛在致癌因素，因?yàn)檫@是大多數(shù)藥物進(jìn)行致癌試驗(yàn)的最主要理由。應(yīng)考慮的幾個(gè)因素包括：(1)已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關(guān)的潛在致癌性;(2)其構(gòu)效關(guān)系提示致癌的風(fēng)險(xiǎn);(3)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有癌前病變的證據(jù);(4)導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期滯留。 　　4.3 適應(yīng)癥和患者人群 　　當(dāng)特定適應(yīng)癥人群的預(yù)期壽命較短時(shí)(如2～3年之內(nèi))，可能不要求進(jìn)行長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)。用于晚期全身腫瘤的抗腫瘤藥物，通常不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。當(dāng)抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長(zhǎng)生命的情況下，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔(dān)憂。當(dāng)這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長(zhǎng)期使用時(shí)，通常需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 　　4.4 給藥途徑 　　動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致;如果不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗(yàn);此種情況下，應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官(如與吸入劑使用相關(guān)的肺部)中受試藥是否得到充分暴露。藥代動(dòng)力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。 　　4.5 全身暴露的程度 　　局部用藥(如皮膚和眼科用藥)可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評(píng)價(jià)其對(duì)內(nèi)臟器官的潛在致癌作用;若有潛在光致癌性擔(dān)憂，可能需要進(jìn)行皮膚給藥致癌試驗(yàn)(通常用小鼠)。除非有明顯的全身暴露或相關(guān)擔(dān)憂，經(jīng)眼給予的藥物通常不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 　　對(duì)于化合物改鹽、改酸根或堿基的情況，若已有原化合物致癌試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供其與原化合物比較的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或毒性等方面無明顯改變的證據(jù)。當(dāng)藥物暴露量和毒性發(fā)生變化時(shí)，可能需進(jìn)行橋接研究來確定是否需要進(jìn)行新的致癌試驗(yàn)。對(duì)于酯類和絡(luò)合衍生物，上述類似數(shù)據(jù)對(duì)考慮是否需進(jìn)行新的致癌試驗(yàn)是有價(jià)值的，應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析。 　　4.6 內(nèi)源性肽類、蛋白類物質(zhì)及其類似物 　　經(jīng)化學(xué)合成、從動(dòng)物或人體組織中提取純化或生物技術(shù)方法(如重組DNA技術(shù))生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類或蛋白質(zhì)及其類似物，可能需要特殊考慮。 　　對(duì)于替代治療的內(nèi)源性物質(zhì)(濃度在生理水平)，尤其是當(dāng)同類產(chǎn)品(如動(dòng)物胰島素、垂體來源的生長(zhǎng)激素和降鈣素)已有臨床使用經(jīng)驗(yàn)時(shí)，通常不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 　　若從療程、臨床適應(yīng)癥或患者人群的角度考慮存在擔(dān)憂因素，且中和抗體的產(chǎn)生并未使重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)果失去評(píng)價(jià)意義，內(nèi)源性多肽、蛋白質(zhì)及其類似物在下述情況下可能仍需要進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性評(píng)價(jià)：1)其生物活性與天然物質(zhì)明顯不同;2)與天然物質(zhì)比較顯示修飾后結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變。3)藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平。 　　5.附加試驗(yàn)的必要性 　　動(dòng)物致癌試驗(yàn)的結(jié)果與人體的相關(guān)性仍然存在一些爭(zhēng)議，作用機(jī)制的研究對(duì)評(píng)價(jià)動(dòng)物出現(xiàn)的腫瘤與人體的相關(guān)性是有價(jià)值的。當(dāng)動(dòng)物致癌試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，可能需要做進(jìn)一步的研究，探討其作用機(jī)制，以幫助確定是否存在對(duì)人體的潛在致癌作用。 　　6.進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排 　　當(dāng)需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)時(shí)，通常應(yīng)在申請(qǐng)上市前完成。若對(duì)患者人群存在特殊擔(dān)憂，在進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)之前需完成嚙齒類動(dòng)物的致癌試驗(yàn)。 　　對(duì)于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾病(如艾滋病)的藥物，申請(qǐng)上市前可不必進(jìn)行動(dòng)物致癌試驗(yàn)，但在上市后應(yīng)進(jìn)行這些試驗(yàn)。這樣可加快治療危及生命或?qū)е聡?yán)重衰弱疾病藥物的上市，尤其是沒有滿意的治療方法時(shí)。 　　參考文獻(xiàn) 　　(1)ICH，S 1A-藥物致癌試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則。 　　(2)《藥品注冊(cè)管理辦法》,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2007。 　　(3)《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則》，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，2006。